经导管去肾交感神经术改善心肌重构的研究进展

[关键词]去肾交感神经术；血管紧张素；心肌重构

中图分类号：R5422文献标识码：A文章编号：1009_816X（2016）02_0136_04

doi：103969/jissn1009_816x20160220心肌重构（Myocardial remodeling）主要是指心脏在机械负荷增高、神经体液介导及细胞因子触发所引起的病理改变，是心肌对心功能不全的适应性改变。心肌重构在早期起代偿作用，但在晚期可令心功能进一步恶化。它是各种心血管疾病（高血压、甲状腺功能亢进、心肌梗死等）的并发症，也是心力衰竭和猝死的独立危险因素。交感-肾上腺素能系统（SAS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活参与了心肌重构的发生发展，并被公认扮演着重要角色。目前治疗心肌重构药物中，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂等在预防、延缓、逆转心肌重构中展现了可圈可点的疗效，但总体治疗效果尚不尽如人意。近年来一种新的手术在临床及基础研究中被初步证明能够有效的改善心肌重构-经导管去肾交感神经术（RDN），也许在不久的将来它会是临床改善心肌重构的新选择。

1肾交感神经生理功能

肾脏的神经调节通过肾交感发挥作用。肾交感神经兴奋时，一方面，使末梢释放去甲肾上腺素（NE）；另一方面，可激活RAAS，使血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮、抗利尿激素等神经体液因子合成、释放增加，从而导致一系列生理病理改变。肾交感神经的兴奋也可上行激活交感中枢，使全身交感神经兴奋性增强。总之，肾脏是交感神经激活的靶器官和重要感受器，也是交感神经系统活性的重要调节器官，肾交感神经激活或抑制影响RAAS的活性。

2SAS、RAAS与心肌重构

心肌重构是各种心血管疾病发生发展过程中共同的病理变化，开始是代偿性的心肌肥厚，而在病理因素持续存在的情况下，心肌出现病理性的肥厚、伴有免疫炎症反应、心肌细胞骨架降解、心肌纤维化及心肌细胞凋亡，最终导致心脏功能恶化甚至丧失。而交感神经活性增强、RAAS的激活可通过改变血流动力学和神经体液分泌促使心肌重构的发生发展。

21血流动力学因素及相关机制：交感神经活性增强，儿茶酚胺分泌增加，使心肌收缩力增强，心率加快，心脏做功增加，心肌处于缺氧状态；NE通过收缩肾血管减少肾血流量、降低肾小球滤过率，导致心脏后负荷增加；AngⅡ可通过收缩外周血管、直接刺激近端小管对氯化钠（NaCL）的重吸收等途径令血压升高；醛固酮和抗利尿激素的合成分泌，导致水钠潴留，全身总液体量增多，心脏前负荷增加。交感神经活性增强及RAAS活化导致血流动力学改变，细胞内发生心肌肥厚增长的激酶级联事件，如细胞内钙离子浓度升高，作为第二信使的钙离子可通过活化钙/钙调素依赖性蛋白激酶/钙调神经磷酸酶（Ca2+/CaMK/CaN）介导的信号转导途径，诱导心肌重构；另外可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），介导与心肌肥厚相关基因的转录，促使心肌重构。

22神经体液因素及相关机制：NE对心肌细胞具有直接的毒性作用；AngⅡ作为局部生长因子，可刺激心肌细胞肥大，上调心肌细胞蛋白质合成和RNA表达；可促使心肌成纤维细胞分泌合成细胞外基质成分；可介导炎症因子白细胞介素6（IL6）上调，促进心肌纤维化；可抑制胶原降解的关键酶-基质金属蛋白酶（MMPs），增加MMPs组织抑制因子（TIMP）的表达，减少胶原的降解；可增加转化生长因子β（TGF_β）及结蹄组织生长因子分泌表达，从而促使胶原分泌增加；可抑制NO的合成，而NO被认为是一种抑制心肌纤维化的有效因子；醛固酮可通过引发继发性低钾而使心肌细胞坏死，继而出现修复性纤维化；可直接刺激成纤维细胞分泌胶原，促进心肌重构；可激活氧化应激，从而导致心肌的一系列病理生理改变。

3RDN对改善心肌重构及其机制的研究

RDN透过肾动脉的内、中膜选择性破坏外膜肾交感神经纤维，达到降低肾交感神经活性目的。而降低肾交感神经活性可降低全身交感神经和RAAS活性，最终可能获得治疗心肌重构的作用。大量初步研究也已证明RDN术可降低肾素、血管紧张素、醛固酮水平，对RAAS有明显抑制作用；RDN可降低NE溢出率[11～13]；可降低心钠肽、脑钠肽、肾胺酶及其它神经体液分泌水平。在最近国外的一项研究中，11例排除嗜铬细胞瘤的顽固性高血压患者，RDN术前及术后9个月的心脏交感神经活性对比中发现，术后9个月患者的心脏交感神经活性比术前降低67%，证明RDN可显著降低心脏交感神经活性，并独立于降压效果之外。心肌重构主要的病理特征包括三个方面：病理性心肌肥厚；心肌细胞外基质过度纤维化；心肌细胞凋亡。

31RDN与心肌肥厚：心肌肥厚是心脏为应对血流动力学变化而发生的代偿性改变，但持续的病理性心肌肥厚是冠心病、心力衰竭、脑卒中的独立危险因素。

Brandt等[16]对64例难治性高血压并左心室肥厚和心功不全患者中的46例患者行RDN术，以18例作为对照组，观察两组研究纳入时、1个月后、6个月后的经胸超声心动图指标变化。结果显示RDN组术后1月，患者血压下降225/72mmHg，术后6月下降278/88mmHg，（均P<001）。患者除血压显著下降外，平均室间隔厚度从（141±19）mm下降到（134±21）mm（术后1月）及（125±14）mm（术后6月），同时伴有左心室质量指数下降（P<001），另外RDN改善了患者舒张功能，射血分数也有所提高。该研究首次发现RDN对心室肥厚的改善延缓作用。Schlaich等[13]在临床研究中发现，高血压病患者肾动脉去交感神经术后1年随访时其体内的NE释放水平较术前下降了42%，同时，患者心脏核磁共振提示左心室重量较术前下降了15克。

Mahfoud等[17]的研究中，共72例顽固性高血压患者行心脏磁共振检查，并随机选55例患者接受RDN，17例作为对照组。6个月后72例患者再次行心脏磁共振检查，结果进行双盲分析比较，最后发现：RDN组患者与术前比较，血压下降22/8mmHg，左心室质量指数下降71%（P<001），对照组与术前无明显变化。同时发现RDN可提高顽固性高血压患者射血分数。在最近的一项研究也得出类似的结果。

丁雪燕的研究将30只6月龄的雄性SHR大鼠随机分为培哚普利组、假手术组、RDN组，每组10只，50天后观察SHR大鼠心肌肥厚组织形态学、胶原蛋白含量、心肌肥厚标记基因（心房钠尿肽、α_重链肌球蛋白、β_重链肌球蛋白）的分子表达水平等。结果发现：行肾去交感神经术及喂饲培哚普利的SHR大鼠血压水平较假手术组显著降低；左心室室壁厚度、心室重/体重比值、心肌细胞直径、胶原容积分数、心肌肥厚标记基因表达等指标也显著低于假手术组（均P<005）。该研究表明：RDN在病理解剖及分子水平上展现了很好的治疗心肌重构的疗效，其疗效与培哚普利无统计学差异。

32RND与心肌纤维化：心肌纤维化是指心肌组织中胶原纤维过度沉积，各型胶原比例失调和排列紊乱；是心肌胶原合成与降解代谢失衡的结果。心肌纤维化可使心肌收缩舒张功能减退，心功能下降；也可使心肌电传导发生异常，导致各种心律失常，对心肌纤维化的预防及治疗显得十分必要。心肌纤维化受交感神经、RAAS、MMPS/TIMPs、组织因子（如TGF_β、结蹄组织生长因子）、氧化应激、炎症因子、血管内皮功能、细胞钙离子信号、MicroRNA等因素的影响。

在Drr等的临床研究中，100例接受RDN术的高血压患者比较术前及术后6月血清中I型前胶原氨基端肽（PINP）、Ⅲ型前胶原氨基端肽（PIIINP）和Ⅰ型前胶原羧基端肽（PICP）水平，而上述指标是胶原代谢的循环标志物。结果发现：术后6月血清PINP、PIIINP、PICP的水平比术前有显著降低（P<001），该临床研究证明RDN对心肌纤维化有积极的影响。国内也有研究表明：急性心肌梗死大鼠模型中，经RDN的大鼠在梗死边缘区的Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原和TGF_β1表达减少（P<005）。

炎症因子可促使心肌重构，而MMPs可降解细胞外基质，其中MMP_2、MMP_9对胶原有降解作用。在Drr等[22]的研究中：60例高血压患者在接受RDN 6个月后，血清IL_6和超敏C反应蛋白显著下降（P<001）；MMP_2、MMP_9与术前水平相比均显著增高（P<001）。Tan等的研究也证实RDN能降低炎症反应。

江凤林等的研究中，将12只高血压模型比格犬分为RDN组和假手术组（各6只），3月内的多个时间段中，RDN组与假手术组相比：血清中的一氧化氮（NO）、内皮型NO合酶（eNOS）含量增加；AngⅡ、氧化应激指标（NADPH氧化酶、丙二醛）含量降低（P<005）。该研究提示，RDN可能通过改善氧化应激水平及内皮功能改善心肌重构。

库素佩的研究中，有正常饮食犬组（6只）、高脂饮食12周导致的高血压犬模型组（20只），并将高血压犬模型组分为RDN手术组和假手术组（各10只），6个月后取出心脏，比较各组周围血管胶原面积比率（PVCA）、胶原容积分数（CVF）、结缔组织生长因子（CTGF）和miR_133a表达。结果显示：RDN手术组PVCA、CVF均明显低于假手术组（P<005）；另外手术组犬心肌miR_133a表达较高，CTGF表达较低（P<005）。研究表明，RDN可能通过上调心肌miR_133a、下调心肌CTGF的表达来改善高血压犬模型的心肌纤维化。

33RDN与心肌细胞凋亡：机械牵拉刺激、氧化应激、炎症、RAAS等因素皆可导致心肌细胞凋亡并因此引发一系列病理生理改变，如：修复性的纤维化、心脏收缩舒张功能下降、心律失常、能量代谢改变等。

王徐乐等[26]将20只杂种犬随机分为假起搏组（6只）、起搏组（7只）、RDN组（7只）。假起搏组植入起搏器后关闭起搏器，RDN组6周前先行RDN术，后与起搏组植入起搏器，并快速起搏右心房5周。5周后用Western Blot方法检测左心房组织中半胱天冬蛋白酶_3（Caspase_3）、Bax、B淋巴细胞瘤_2（Bcl_2）等蛋白表达。上述指标中Caspase_3是细胞凋亡的执行者，Bcl_2是抑凋亡基因，BAX是促凋亡基因。研究发现：RDN组左心房Caspase_3、Bax蛋白表达显著低于起搏组（P<001），而RDN组左心房中Bcl_2表达高于起搏组（P<005）。研究表明：RDN可通过调节凋亡相关基因蛋白表达而抑制长期快速右房起搏后心房细胞的凋亡。

由于RDN是最近新开展的手术，关于其治疗心肌重构的研究还只是小规模的进行，样本量小，大部分研究也缺乏严格的实验设计，且去交感神经手术方式存在不同，对交感神经去除比例尚缺客观评价的方法，因此RDN治疗心肌重构的疗效还需进一步的证实。但目前的初步研究表明：RDN对心肌重构的治疗作用具有潜在的前景，或许未来能用于临床，给广大患者带来希望。

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