幽门螺杆菌感染与胃肿瘤

幽门螺杆菌(Hp)与胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的发生密切相关，现已基本肯定Hp胃癌发病的关系是Hp→急性胃炎→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→胃黏膜萎缩→肠化生及不典型增生→胃癌。

Hp感染与胃癌

二者的关系 越来越多的研究表明，Hp感染与胃癌的发生亦有较密切的联系。流行病学的研究认为胃癌的发生与Hp的流行情况有许多相似之处：①Hp感染率与胃癌发生率呈明显正相关，Hp感染者其胃癌风险值增加；②Hp感染与胃癌的发生都随着年龄的增加而增加；③Hp感染与胃癌的发生都与人群的经济状况、社会地位及卫生条件有关；④种族方面：二者在黑人中发病率均高；⑤从胃癌发生的部位来看，Hp主要定居于胃窦，这与胃癌的好发部位是一致的。

也有人认为，慢性胃炎能缓慢发展为胃黏膜萎缩，且随年龄的增加而加重，发生胃癌的危险性也显著增加。伴有明显萎缩性病变的慢性胃炎常见于Hp初发年龄较早的人群，其可能的解释为这些人有足够的时间发展为萎缩性病变。伴有重度萎缩的慢性胃窦炎患者，发生胃癌的危险性将比普通人高出18倍。而伴有胃窦、胃体重度萎缩的全胃炎患者发生胃癌的危险性要比正常人高出几十倍。因此，有人提出，至少在某些病例，胃癌是Hp感染的一种晚期合并症。

发病机制 流行病学的调查只是反映Hp与胃癌发生的相关性，尚无证据证明Hp感染如何引起胃癌的发生。

Hp本身并不分泌致癌物，它导致胃癌的发生是一种间接的形式，如Hp所含的空泡毒素、尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞，造成黏液排空，上皮脱落，电镜下可见胃黏膜细胞肿胀，细胞内质网系统扩张。Hp引起炎性反应并释放炎性介质，致使细胞增殖加快，增生活跃的细胞DNA合成旺盛，易受基因毒性致癌物的损伤而发生突变、缺失，最终导致细胞癌变。

Hp感染首先引起胃黏膜的炎症改变，长期的慢性炎性将导致胃黏膜向胃癌方向演化。Correa描述了胃癌发生的自然病史，由正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌。Hp感染与肠型胃癌和弥漫性胃癌都有关，但一般认为与肠型胃癌关系更为密切。但这是一个漫长的过程，Hp只是作为许多致癌因子之一而作用于这一过程的某一阶段。Hp主要聚集在胃窦，也是肠化生和异型增生以及胃癌发生率最高的部位。可以认为，Hp感染是肠化生及异型增生的重要因素，早期感染Hp可以导致并加速肠化生及异型增生的发生，促使正常胃黏膜向胃癌方向演化。国内外都有研究报道，在Hp根除之后，部分肠化生和异型增生可以逆转。如果Hp感染持续存在，则Hp感染对胃黏膜造成的损伤可以改变Hp本身的生存环境，虽然在相当一部分胃黏膜肠化生的早期阶段可以检出Hp，但随着病变的加重，Hp不能适应环境的改变而最终消亡，这就是人们认为Hp不能定居在肠化生部位的原因。

Hp并非胃癌的特异病因，还有其他促进因素(环境、饮食、遗传等)，且只有长期的慢性感染才会使胃癌发生的危险增加。

临床意义 尽管很多临床及流行病学调查资料表明Hp与胃癌的发生有关，但仍有很多矛盾和不能圆满解释之处。如正常人群中有相当高的Hp阳性率，但患胃癌者毕竟是少数，而相当部分的胃癌并无Hp感染。非洲地区有着较高的Hp感染率，但胃癌发病率却相对较低。

不论Hp与胃癌间是否有明显的因果关系，Hp的发现，毕竟给胃癌病因学研究开辟了新的途径，为胃癌的一级预防增加了新的内容。美国已开始了胃癌高发区的Hp干预性治疗，这项前瞻性研究定将给Hp与胃癌的关系提供更有力的证据。目前国内也开始了这方面的工作，尽快建立Hp诱发或促发胃癌的动物模型也势在必行。由于Hp既易诊断，又可治疗，研究Hp与胃癌的关系无疑将有着光明的前景。

Hp感染与胃MALT淋巴瘤

胃MALT淋巴瘤是原发性胃恶性淋巴瘤的主要类型，来源于胃黏膜相关淋巴组织。胃MALT淋巴瘤是结外型非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种。在西方国家，近年有明显增多之势，有人报告年发病率达5.9/10万。国内近年报告亦渐增多。近年发现，其独特的病理特征及其与Hp感染的特殊关系，以及早期病例抗Hp治疗后淋巴瘤消失，引起了学术界的极大兴趣。

二者的关系 国外报告胃淋巴瘤患者Hp感染率为92%～98%，显著高于普通人群的50%～60%，根除治疗Hp后低度恶性胃MALT淋巴瘤可以完全或部分消退。国内报告胃MALT淋巴瘤Hp检出率为86.1%～100%，瘤周边慢性活动性胃炎及淋巴滤泡Hp检出率分别为52.7%～84.6%及56.4%～80%。诸多研究证实，胃MALT淋巴瘤与Hp感染密切相关，推测Hp感染所致的炎症、淋巴组织增生可能是胃MALT淋巴瘤发生的基础和促发因素。

治疗学上的奇迹为二者相关的另一证据。Stolte对36例Hp相关性胃MALT淋巴瘤进行根除Hp治疗，4周后反应性淋巴滤泡消失，16例MALT淋巴瘤根除Hp后12例消退。Bayerdorffer报告的33例中显示治疗后70%完全消退，12%部分消退，且随访1年无复发。来自英、俄等国的报告亦证实了这种特殊的治疗效果。在进一步研究消退与病程及恶性程度的关系后认为，早期低恶性淋巴瘤在根治Hp后是可以完全消退的，因而使根治Hp成为该病治疗推荐的第一种选择。迄今尚有个别报告显示随访中发现Hp再感染，胃MALT淋巴瘤复发，再根治又得以消退者，表明Hp感染与该肿瘤发生上的特殊关系。

发病机制 正常胃黏膜不含淋巴组织，淋巴组织的出现反映一种慢性持续刺激或炎症存在。由于Hp感染十分常见，而胃MALT淋巴瘤极为罕见，何以众多的感染者中仅极少数人发病，目前尚乏合理解释。

除Hp感染菌株毒力不同以外，宿主与环境的因素亦可能有关。对瘤细胞胞核染色体的研究发现，60%的胃MALT淋巴瘤细胞之3号染色体呈三体性，目前将其视为低恶性B细胞淋巴瘤的一个获得性遗传学特征，此外亦有其他染色体易位的报告，但对其发生的确切原因尚不得而知。

分子水平的研究还发现，从Hp相关性胃炎到胃MALT淋巴瘤过程中有类似消化道肿瘤的某些癌基因激活与抑癌基因失活的一系列多基因改变，虽然不一定引起遗传信息改变，但从低恶性变至高恶性的发展过程中，则可出现遗传信息改变。

胃MALT淋巴瘤的治疗 由于Hp在胃MALT淋巴瘤发病学上的重要地位，美国NIH共识会议及欧洲Hp大会均将该病作为根除Hp的第3个重要特征。综合文献意见，如果胃MALT淋巴瘤尚处于EⅠ期，则抗Hp治疗作为第一线治疗并密切随访，观察时间宜稍长，1～6个月为宜。如肿瘤消退，可不做手术，继续随访并注意有无Hp再感染。如病变限于黏膜层者更勿需手术。EⅡ期以上病变仍以手术为宜，但亦应治疗Hp感染，以期根治疾病。

文献报道，常规抗Hp药物治疗使50%～80%低度恶性的胃MALT淋巴瘤消退，因此许多学者主张胃MALT淋巴瘤一经确诊首先考虑Hp的根除治疗。部分学者认为胃MALT淋巴瘤选用药物治疗应高度谨慎，必须严格限于浸润浅和低度恶性者，由于单凭内镜形态观察和活检组织学检查仍无十分把握，因此治疗应以手术为主，有手术禁忌证或不愿手术者可选用抗Hp药物治疗，但应加强随访观察。

临床意义 基于上述胃MALT淋巴瘤与Hp密切相关的初步事实，抗Hp治疗已作为胃MALT淋巴瘤的首选治疗，对早期低恶性病例似乎不需化疗、放疗及外科手术而能完全逆转。个别报告有复发经再根治完全消退者，仍使MALT淋巴瘤得以逆转。这种逆转系肿瘤基因调节上的变化抑或单纯肿瘤细胞的凋亡尚不明了，加之报告的随访时间较短，尚难肯定其确切转归。对进展期、高恶性病例抗菌治疗难以逆转，仍需外科手术加上放疗或化疗。

值得特别提出的是，Hp感染与MALT淋巴瘤的密切关系似乎提出了一个崭新的问题，即细菌致癌，治愈感染可以治愈肿瘤这样一个富有挑战性的问题，将促使人们深入研究黏膜免疫反应性炎症与淋巴细胞单克隆增殖的变化过程，研究已经揭示的胃肠肿瘤变化过程中癌基因与抑癌基因序列变化在MALT淋巴瘤演变过程中的意义，研究如何利用现有的分子生物学方法早期监测和诊断这种恶变的发生。最关键的是对抗原驱动的淋巴增殖反应与早期恶变作出确切的诊断，对淋巴瘤可逆与不可逆的位点作出明确的划分。动物模型的建立有助于观察Hp近缘菌在MALT淋巴瘤发生学上的意义及药物治疗的转归。由此，可能作为上皮性肿瘤研究和早期防治的模式，为各种肿瘤防治提供范例，并有可能使肿瘤发病机制的研究取得突破性进展。